出生缺陷现状——多类型防控的需求

出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构或功能异常，是导致婴儿死亡和残疾的重要原因。全世界大约有3-5%的新生儿被出生缺陷影响^[1]。约15-25%的出生缺陷由包括染色体异常和单基因病的遗传因素导致^[2]。出生缺陷致病原因中，染色体异常约占10%[2]，单基因病占7.5%-14%^[2-3]。目前的无创产前筛查可以发现常见染色体疾病的高危妊娠，并进行产前诊断，但是现有技术对大部分单基因疾病还缺乏有效的产前筛查的方法。因此，对于构成出生缺陷重要组成部分的单基因疾病，我们亟待新的技术突破，实现临床上对这一类重要疾病的阻断。

遗漏的重点——单基因与新发突变

单基因疾病单基因病是由单个基因变异导致的疾病，其种类繁多，综合发病率约1%，且多数严重单基因病没有有效治疗方法^[4]。单基因病中显性遗传病占比约53%，隐性遗传病占比约35%，X连锁遗传病占比约12%^[5]。隐性单基因病可以通过父母的携带者筛查来判断胎儿患病风险，而严重的显性单基因病主要由配子里的新发突变导致，父母表型正常，胎儿患病风险无法通过检测父母进行评估，因此针对新发突变造成的单基因病专门设计的无创产前筛查是对此类疾病进行阻断的有效方法。

填补检测空缺——现有技术与补充

        无创产前检测（Non-invasive Prenatal Testing）技术，可以利用母体外周血中的胎儿游离DNA来筛查胎儿的遗传缺陷。目前主流的无创检测产品可以筛查染色体非整倍体和染色体微缺失/微重复，而导致单基因病的多数变异为点突变和小的插入/缺失变异，以目前NIPT/NIPT Plus的技术原理和检测范围，无法对单基因病进行筛查。为填补此项空白，我们推出了孕妇外周血胎儿游离DNA单基因病检测产品——好韵添^®。

检测内容——覆盖多种显性单基因遗传病

        检测范围覆盖多种显性单基因病——64个基因92种疾病，涵盖全身多个器官和系统。包括神经、骨骼、肾脏、肌肉等疾病，还有很多累及多系统的综合征。临床常见的显性单基因病比如软骨发育不全、成骨不全、努南综合征、Rett综合征等都包含在panel中。

检测意义

        新发突变导致的单基因病只能通过产前筛查和产前诊断来发现，好韵添^®实现了对新发突变的无创产前检测，可以筛查产前超声无明显异常的单基因病，能够在早孕期查明病因，为临床决策提供精确的信息。

技术优势

        好韵添^®采用靶向捕获-高通量测序法，捕获目标基因的外显子、剪接区域和重点内含子区域，能够最大限度地获取可能导致基因缺陷的变异信息。杂交捕获方法可以保留游离DNA片段原始长度信息，利用胎儿和母亲片段长度差异，判断变异来源，提高了检测准确度。
        同时，我们开发了创新的生物信息学分析方法，对NGS测序数据进行了多维度挖掘，结合多种统计学方法联合分析降低了母源DNA的干扰，实现了更优的变异检测及过滤流程。临床样本性能验证结果表明，该分析流程在不损失灵敏度的前提下，较大幅度降低了检测的假阳性率。

靶向捕获目标区域：外显子、剪接区域和重点内含子区域

杂交捕获方法可以保留游离DNA片段原始长度信息，图中可见胎儿游离DNA片段（橙色）比母体游离DNA片段短

适用人群

        满足孕周≥12周、单胎妊娠。符合以下情况的建议进行本检测：
        （1）高父龄/高母龄（新发突变风险升高）
        （2）产前筛查软指标异常（如NT异常增厚、脑室扩张、长骨短等）
        （3）有符合检测范围内疾病的产前指征，但拒绝做侵入性检测（如骨骼发育异常、宫内生长迟缓，心脏结构异常等）

检测流程

样本需求和检测周期

参考文献

1.Mai CT, Isenburg JL, Canfield MA, et al. National population-based estimates for major birth defects, 2010-2014. Birth Defects Res 2019;111(18):1420-35 doi: 10.1002/bdr2.1589[published Online First: Epub Date]
2.Brent RL. Environmental causes of human congenital malformations: the pediatrician's role in dealing with these complex clinical problems caused by a multiplicity of environmental and genetic factors. Pediatrics 2004;113(4 Suppl):957-68
3.Turnpenny P, Ellard S (Eds). 2005. Emery’s Elements of Medical Genetics. 12th Edition. Elsevier Churchill
Livingstone, Edinburgh, United Kingdom.
4.Babar, U. (2017). Monogenic Disorders: an Overview. International Journal of Advanced Research, 5(2) 1398-1424, doi: 10.21474/IJAR01/3294.
5.Yang Y, Muzny DM, Xia F, et al. Molecular findings among patients referred for clinical whole-exome sequencing. JAMA. 2014;312(18):1870-1879. doi:10.1001/jama.2014.14601